Complicaciones cuando la insulina esta alterada
Publicado por Cristian.Metabolismo de la glucosa.
1) Menor captación de glucosa por el tejido muscular y adiposo: Por menor activación del transportador de la glucosa (Glut 4) en los tejidos dependientes, reduciendo su síntesis o interfiriendo con su translocación desde el citosol a la membrana. Se manifiesta por un menor número de moléculas en la membrana y por una menor captación y transporte de glucosa.
2) Reducción de la síntesis de glicógeno a nivel hepático y muscular: A nivel hepático la glucosa no requiere de transportador, pero la menor actividad de la glucokinasa (esencial para la fosforilación) y de la glicógeno sintetasa, limitan la síntesis de glicógeno. A nivel muscular, la menor actividad de la hexokinasa y de la glicógeno sintetasa, tienen igual efecto sobre la limitada cantidad de glucosa transportada.
3) Reducción de la glicolisis anaeróbica y aeróbica en tejidos dependientes de la Insulina: La menor actividad de la glucokinasa y hexokinasa, al limitar la fosforilación de la glucosa, inhiben la glicolisis anaeróbica. Adicionalmente, una menor actividad de la piruvatokinasa limitan la incorporación de la glucosa a la glicolisis aeróbica.
4) Mayor producción hepática de glucosa: Por acentuación de la glicogenolisis y neoglucogenia. Hay una menor frenación de las fosforilasas y se activa la glicogenolisis. La mayor actividad de la fosfoenolpiruvato carboxikinasa, de la piruvato carboxikinasa, de la fructosa 1-6 difosfatasa y de la 6-glucosa fosfatasa, aumentan la neglucogenia a partir de aminoácidos, lactato y glicerol. Esto lleva a la formación de glucosa 6-fosfato, que, en condiciones de déficit insulínico, no puede incorporarse en forma eficiente a la glicolisis o depositarse en forma de glicógeno, transformándose en glucosa libre.
Una reducción de la oxidación de la glucosa y de su capacidad de depositarse como glicógeno, sumado a un incremento de su producción hepática, se traduce en hiperglicemia, signo clave de esta patología.
5) Incremento del estrés oxidativo: Los radicales libres son átomos o moléculas altamente reactivas que tienen uno o más electrones impares. Pueden inducir severas alteraciones metabólicas como degradación de lípidos, proteínas, glúcidos y nucleoproteínas, que se traducen en daño genético, estructural y funcional. Los sistemas biológicos están continuamente amenazados por la generación de radicales libres de origen exógeno (dieta y drogas) y endógenos derivados del metabolismo de sustratos y del sistema inmunitario. Los tejidos están protegidos de esta amenaza por antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos. Se habla de estrés oxidativo cuando la producción de radicales libres supera la capacidad antioxidante del organismo. En la Diabetes Mellitus existe un estrés oxidativo, por incremento de radicales libres y reducción de la actividad de los antioxidantes. La hiperglicemia promueve la producción de radicales libres por el incremento de su enolización y por glicosilación que genera la 3 glucosona, compuesto altamente reactivo. Reduce la capacidad antioxidante al activar la vía de los polioles, que depleta de NAPDH, e inhibe enzimas NADPH dependientes como la glutation reductasa.
Metabolismo lipídico
1) Reducción de la síntesis de triglicéridos: Para su síntesis se requiere de la generación de glicerofosfato y de ácidos grasos. Al existir una menor eficiencia en la glicolisis anaeróbica se forma menos glicerofosfato Por otro lado, existe una menor síntesis de ácidos grasos a partir del acetil CoA, por una menor activación de la acetil CoA carboxilasa que hace posible transformar el acetil CoA en malonil CoA, primer paso de la síntesis de ácidos grasos. Aún más, recientemente se ha descrito en Diabetes una menor actividad de la enzima ácido graso sintetasa (FAS).
2) Aumento del catabolismo de los triglicéridos del tejido adiposo y del transporte de ácidos grasos hacia el hígado: Al reducir la frenación de la lipasa del tejido adiposo, se incrementa la hidrólisis de los triglicéridos y los niveles de ácidos grasos libres del plasma y su captación por el hígado. Este efecto es debido a la acción conjunta del déficit de acción biológica de la insulina y al incremento de las hormonas de contrarregulación, especialmente catecolaminas y glucagón.
3) Activación de la cetogénesis hepática: En ella se manifiesta la interacción del déficit insulínico y mayor actividad del glucagón. Se requiere de la formación de acetil CoA con vía predominante hacia la formación de cetoácidos. Para que los ácidos grasos penetren a la mitocondria, se requiere su acoplamiento con la carnitin transferasa la cual es regulada por la concentración de malonil CoA. El glucagón juega un rol fundamental en la síntesis y activación del sistema acil carnitin transferasa, promueve la síntesis de carnitina a nivel hepático y en conjunto con el déficit insulínico, reducen el malonil CoA que es el principal frenador del sistema. Como resultante de ambos defectos hay mayor penetración de ácidos grasos a la mitocondria y oxidación hacia acetil CoA. Este último no puede ingresar en forma eficiente al ciclo de Krebs y no puede incorporarse a síntesis de ácidos grasos, formando cuerpos cetónicos, acetoacético y ß hidroxibutírico. Por otra parte, existe una menor capacidad de oxidar los cuerpos cetónicos, lo que lleva a su retención y acidósis metabólica.
Metabolismo proteico
Está relacionado con la reducción del efecto de la insulina a nivel transcripcional y post-transcripcional de enzimas involucradas en el metabolismo de las proteínas. Existe una reducción de su síntesis e incremento de su catabolismo especialmente a nivel hepático y muscular. Esto último está ligado a una mayor actividad lisosomal y de proteasas no lisosomales. El resultado es un balance nitrogenado negativo
Metabolismo de las lipoproteínas
El déficit insulínico reduce la actividad del sistema lipasa lipoproteico periférico, ya sea por defecto de su síntesis, translocación o activación. Ello se traduce en una reducción del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos: las de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones y se expresa en clínica por incremento de los niveles de triglicéridos séricos en ayunas y postprandiales.
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